cGAS-STING und Altern ist für viele Praxen und Patienten aktuell ein zentrales Thema.
Key-Facts: Zusammenfassung für den Eiligen Leser
- Proteostase-Verlust: Mit zunehmendem Alter nimmt die Effizienz des Proteasoms, der zellulären Müllabfuhr, drastisch ab, was zur Akkumulation geschädigter Proteine führt.
- cGAS-STING-Achse: Diese Akkumulation verursacht zellulären Stress, der zur Freisetzung von DNA (insbesondere mitochondrialer DNA) in das Zytosol führt. Diese ektopische DNA wird vom Enzym cGAS erkannt.
- Inflammaging: Die Aktivierung des STING-Signalwegs resultiert in einer chronischen, sterilen Entzündung (Inflammaging) durch die Ausschüttung von Typ-I-Interferonen und proinflammatorischen Zytokinen.
- Therapeutisches Potenzial: Die pharmakologische Hemmung von STING oder die Wiederherstellung der proteasomalen Funktion gelten als vielversprechende Ansätze zur Verlängerung der Gesundheitsspanne.
- Klinische Relevanz: Ein Verständnis dieser Mechanismen ist essenziell für neue Behandlungsstrategien bei neurodegenerativen Erkrankungen und altersbedingten Autoimmunphänomenen.
Die biologische Alterung ist ein unvermeidlicher, multifaktorieller Prozess, der durch eine fortschreitende Verschlechterung der physiologischen Integrität gekennzeichnet ist. Während die sichtbaren Zeichen des Alterns – von der Hautalterung bis zum Muskelabbau – offensichtlich sind, spielen sich die entscheidenden Dramen auf molekularer und zellulärer Ebene ab. Eines der prominentesten Merkmale des Alterns, das in der modernen Gerontologie und Immunologie zunehmend in den Fokus rückt, ist das sogenannte „Inflammaging“. Dieser Begriff beschreibt einen Zustand chronischer, niedrigschwelliger, steriler Entzündungen, der sich ohne das Vorhandensein exogener Pathogene entwickelt und maßgeblich zur Pathogenese altersassoziierter Erkrankungen wie Atherosklerose, Alzheimer, Typ-2-Diabetes und Krebs beiträgt.
Doch was treibt diesen Entzündungsmotor an? Lange Zeit tappte die Wissenschaft im Dunkeln bezüglich der initialen Auslöser, die das angeborene Immunsystem dazu bringen, sich gegen den eigenen Wirt zu richten. Neuere Erkenntnisse, die unter anderem in hochrangigen Publikationen diskutiert werden, deuten auf einen fundamentalen Zusammenbruch der zellulären Qualitätskontrolle hin: den Verlust der Proteostase und die damit einhergehende Fehlfunktion des Proteasoms. Das Proteasom, ein hochkomplexer Proteinkomplex, fungiert als primäre Recyclinganlage der Zelle. Es zerlegt ubiquitinierte, also zum Abbau markierte Proteine in kleine Peptide, die dann für die Neusynthese von Proteinen wiederverwendet werden können. Diese homöostatische Funktion ist überlebenswichtig. Wenn sie beeinträchtigt ist – ein fast universelles Phänomen in alternden Geweben –, kommt es zu einer toxischen Ansammlung von Proteinaggregaten.
Der entscheidende Link, der diesen proteotoxischen Stress mit der massiven Entzündungsantwort des Alterns verbindet, scheint der cGAS-STING-Signalweg zu sein. Ursprünglich als Abwehrmechanismus gegen virale DNA im Zytosol evolviert, wird dieser Sensor im Alter „fehlgeleitet“. Er reagiert auf körpereigene DNA, die aufgrund von zellulärem Stress und Organellenschäden (insbesondere der Mitochondrien) in das Zytoplasma gelangt. In diesem extrem ausführlichen Deep Dive analysieren wir die mechanistischen Kaskaden, die vom Versagen des Proteasoms zur Aktivierung von cGAS-STING führen, beleuchten die aktuelle Studienlage in renommierten Journalen und diskutieren die klinischen Implikationen für die medizinische Praxis der Zukunft.
Inhaltsverzeichnis
Grundlagen & Definition: Proteasomale Dysfunktion und angeborene Immunität
Um die Tragweite der aktuellen Forschungsergebnisse zu verstehen, müssen wir zunächst die beteiligten Akteure und ihre physiologischen Rollen präzise definieren. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist der Hauptmechanismus für den gezielten Abbau kurzlebiger und geschädigter Proteine in eukaryotischen Zellen. Das 26S-Proteasom erkennt Proteine, die enzymatisch mit einer Kette von Ubiquitin-Molekülen markiert wurden. Im Inneren des fassförmigen Kerns des Proteasoms werden diese Proteine unter ATP-Verbrauch hydrolysiert. Dieser Prozess ist essenziell für die Aufrechterhaltung der Proteostase (Protein-Homöostase). Ein Proteostase-Verlust gilt als eines der primären „Hallmarks of Aging“ (Kennzeichen des Alterns). Mit fortschreitendem Alter sinkt die katalytische Aktivität des Proteasoms, und auch die Expression seiner Untereinheiten nimmt ab.
Parallel dazu müssen wir das Konzept der Angeborenen Immunität betrachten. Anders als das adaptive Immunsystem, das spezifische Antigene erkennt, reagiert das angeborene System auf konservierte molekulare Muster. Dazu gehören PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) von Bakterien und Viren sowie DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) aus geschädigten körpereigenen Zellen. Zytosolische DNA ist ein klassisches DAMP. In einer gesunden Zelle ist DNA streng im Zellkern oder in den Mitochondrien kompartimentiert. DNA im Zytoplasma ist fast immer ein Zeichen für Gefahr: entweder eine virale Infektion oder ein massiver zellulärer Schaden.
Hier kommt der cGAS-STING-Signalweg ins Spiel. Die zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS) ist ein zytosolischer DNA-Sensor. Bindet cGAS an doppelsträngige DNA, produziert es den sekundären Botenstoff cGAMP (zyklisches Guanosinmonophosphat-Adenosinmonophosphat). cGAMP bindet an das Adapterprotein STING (Stimulator of Interferon Genes), das im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert ist. Dies löst eine Signalkaskade aus, die letztlich zur Transkription von Typ-I-Interferonen und anderen proinflammatorischen Zytokinen führt. Was physiologisch als akute Abwehr gegen Viren gedacht ist, wandelt sich im Kontext des Alterns und des Proteostase-Verlusts zu einem Treiber der chronischen Entzündung, auch bekannt als Inflammaging.
Physiologische & Technische Mechanismen (Deep Dive)
Der Übergang von einer bloßen Ansammlung von „Zellmüll“ zu einer systemischen Entzündungsreaktion ist biochemisch komplex und faszinierend. Wir müssen tief in die zelluläre Signaltransduktion eintauchen, um die Kausalität zu verstehen. Wenn das Proteasom im Alter ineffizient wird, akkumulieren poly-ubiquitinierte Proteine im Zytosol. Diese Aggregate sind nicht inert; sie stören massive intrazelluläre Transportprozesse und binden Chaperone, die eigentlich für die Faltung neuer Proteine benötigt würden. Dieser Zustand wird als proteotoxischer Stress bezeichnet.
Ein besonders kritisches Opfer dieses Stresses sind die Mitochondrien. Mitochondrien sind auf einen ständigen Import von nukleär kodierten Proteinen angewiesen, um zu funktionieren. Wenn das Zytosol mit Aggregaten „verstopft“ ist und das Proteasom defekte mitochondriale Vorläuferproteine nicht abbauen kann, leiden die Mitochondrien. Sie schwellen an, ihre Membranintegrität nimmt ab, und es kommt zur sogenannten mitochondrialen Permeabilisierung. Das fatale Resultat: Mitochondriale DNA (mtDNA) leckt in das Zytosol. Da Mitochondrien evolutionär von Bakterien abstammen, ist ihre DNA (zirkulär, reich an CpG-Motiven, unmethyliert) für das angeborene Immunsystem hochgradig immunogen.
Sobald mtDNA im Zytoplasma erscheint, dimerisiert cGAS und bindet an das DNA-Rückgrat. Diese Bindung induziert eine Konformationsänderung im cGAS-Enzym, die das aktive Zentrum freilegt. cGAS katalysiert nun aus ATP und GTP die Synthese von 2’3′-cGAMP. Dieses kleine Molekül ist hochdiffusibel und kann sogar durch Gap Junctions in Nachbarzellen gelangen, um dort Alarm zu schlagen – ein Mechanismus, der die Entzündung im Gewebe verbreitet.
Im nächsten Schritt bindet cGAMP an das STING-Dimer am Endoplasmatischen Retikulum. Diese Bindung führt zu einer radikalen Konformationsänderung von STING und seiner Translokation vom ER zum Golgi-Apparat. Auf diesem Weg rekrutiert und aktiviert STING die Kinase TBK1 (TANK-binding kinase 1). TBK1 phosphoryliert daraufhin den Transkriptionsfaktor IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3). Der phosphorylierte IRF3 dimerisiert und transloziert in den Zellkern, wo er die Expression von Typ-I-Interferonen (z.B. IFN-beta) induziert. Parallel dazu aktiviert der Signalweg über IKK auch den Transkriptionsfaktor NF-κB, welcher die Produktion von IL-6 und TNF-alpha ankurbelt. Das Ergebnis ist ein potenter Cocktail aus Entzündungsmediatoren.
Interessanterweise – und das ist ein kritischer Punkt für Experten – ist der Abbau von STING selbst normalerweise proteasomabhängig. Ein defektes Proteasom führt also nicht nur über den mtDNA-Weg zur Aktivierung von cGAS, sondern verhindert auch den korrekten Abbau von aktiviertem STING, wodurch das Entzündungssignal pathologisch verlängert wird. Es entsteht ein Teufelskreis: Entzündung fördert weiteren proteasomalen Stress (durch ROS-Produktion), was wiederum mehr mtDNA freisetzt und STING stabilisiert.
Aktuelle Studienlage & Evidenz (Journals)
Die Evidenz für die zentrale Rolle der cGAS-STING-Achse im Alterungsprozess verdichtet sich zusehends, gestützt durch eine Vielzahl hochkarätiger Publikationen. Eine umfassende Analyse, die kürzlich im The Lancet Healthy Longevity diskutiert wurde, hebt hervor, dass Marker des cGAS-STING-Signalwegs in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) älterer Menschen signifikant erhöht sind und stark mit Gebrechlichkeit (Frailty) korrelieren. Diese Beobachtungsstudien am Menschen bestätigen, was zuvor in Tiermodellen postuliert wurde.
Grundlegende mechanistische Arbeiten, die in Nature veröffentlicht wurden, zeigten bereits vor einigen Jahren, dass cGAS-defiziente Mäuse vor altersbedingter Entzündung und metabolischem Verfall geschützt sind. In diesen Experimenten wurde demonstriert, dass die Entfernung des cGAS-Gens in seneszenten Zellen die Sekretion des sogenannten SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) drastisch reduziert. Der SASP ist im Wesentlichen der Botenstoff-Cocktail, der das Inflammaging antreibt. Dies belegt direkt, dass cGAS nicht nur ein passiver Sensor, sondern ein aktiver Treiber des alternden Phänotyps ist.
Weitere Daten aus dem New England Journal of Medicine (NEJM), die sich primär mit Autoimmunerkrankungen befassen (wie dem Aicardi-Goutières-Syndrom, einer genetischen Überaktivierung des Interferon-Systems), liefern wertvolle Einblicke für die Gerontologie. Sie zeigen, dass eine chronische Überaktivierung von STING zu Gewebeschäden führt, die denen des normalen Alterns täuschend ähnlich sind – Neurodegeneration, Hautatrophie und Gefäßschäden. Dies legt nahe, dass das „normale“ Altern eine mildere, aber chronische Form dieser Pathologie darstellt.
Auch das Deutsche Ärzteblatt hat in Übersichtsartikeln zur Geriatrie zunehmend die Bedeutung der „Immunoseneszenz“ und des „Inflammaging“ thematisiert. Hierbei wird oft auf Studien verwiesen, die auf PubMed gelistet sind und zeigen, dass pharmakologische Inhibitoren des Proteasoms (wie sie in der Krebstherapie, z.B. Bortezomib, genutzt werden) als Nebenwirkung massive systemische Entzündungen auslösen können – ein direkter klinischer Beweis für den Zusammenhang zwischen Proteasom-Hemmung und Entzündung beim Menschen. Zudem zeigen Veröffentlichungen in JAMA Network Open, dass höhere Spiegel zirkulierender zellfreier DNA (cfDNA), die oft mitochondrialen Ursprungs ist, starke Prädiktoren für die Mortalität bei älteren Patienten auf der Intensivstation sind, was die Relevanz der DNA-Erkennung durch cGAS unterstreicht.
Praxis-Anwendung & Implikationen
Was bedeuten diese komplexen molekularbiologischen Erkenntnisse konkret für die medizinische Praxis und die Patientenversorgung? Zunächst einmal ändert sich das Verständnis davon, was Altern eigentlich ist. Es ist nicht nur „Verschleiß“, sondern ein aktiver, fehlregulierter immunologischer Prozess. Für Ärzte bedeutet dies, dass Entzündungsmarker wie hs-CRP (hochsensitives C-reaktives Protein), IL-6 und TNF-alpha im Alter nicht nur als Risikoindikatoren für kardiovaskuläre Ereignisse gesehen werden sollten, sondern als Marker für den systemischen Stresslevel und die proteasomale Dysfunktion.
Therapeutisch eröffnen sich völlig neue Horizonte. Die Entwicklung von STING-Inhibitoren ist ein heißes Feld in der pharmazeutischen Forschung. Solche Medikamente könnten theoretisch das „Inflammaging“ dämpfen, ohne das gesamte Immunsystem lahmzulegen, da sie spezifisch den DNA-Sensing-Pfad blockieren. Erste kleine Moleküle, die die Palmitoylierung von STING verhindern (ein notwendiger Schritt für dessen Aktivierung), zeigen in präklinischen Modellen vielversprechende Ergebnisse bei der Verzögerung neurodegenerativer Prozesse.
Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Wiederherstellung der Proteostase. Strategien, die die Aktivität des Proteasoms steigern, könnten die Ursache des Problems beheben, bevor es zur cGAS-Aktivierung kommt. Hierzu zählen pharmakologische Ansätze, aber auch Lifestyle-Interventionen. Es ist gut dokumentiert, dass Kalorienrestriktion und Intervallfasten die Autophagie und die proteasomale Aktivität ankurbeln. Ärzte können diese Erkenntnisse nutzen, um Patienten fundierter zu Lifestyle-Änderungen zu motivieren: „Fasten hilft Ihrer Zelle, den Müll rauszubringen, damit er keine Entzündungen auslöst.“
Zudem rückt die Mitochondrien-Gesundheit in den Fokus. Antioxidantien, die spezifisch in Mitochondrien wirken (Mito-Targeted Antioxidants), könnten verhindern, dass ROS die mitochondriale DNA schädigen und deren Freisetzung provozieren. Für die Diagnostik könnte die Messung von zirkulierender mitochondrialer DNA im Plasma in Zukunft ein neuer Biomarker für das „biologische Alter“ und den Grad des Inflammaging werden, noch bevor klinische Symptome auftreten.
Häufige Fragen (FAQ)
Im Folgenden beantworten wir die komplexesten und häufigsten Fragen von Fachkreisen und interessierten Laien zu diesem Thema. Klicken Sie auf die Fragen, um die detaillierten Antworten zu lesen.
Was ist die Funktion des Proteasoms im menschlichen Alterungsprozess?
Das Proteasom, insbesondere das 26S-Proteasom, ist der zentrale proteolytische Komplex in eukaryotischen Zellen, verantwortlich für den Abbau von ubiquitin-markierten Proteinen. Im Kontext des menschlichen Alterungsprozesses fungiert es als Wächter der Proteostase. Mit zunehmendem Alter sinkt jedoch die Expression proteasomaler Untereinheiten und die Effizienz der Assemblierung des Komplexes nimmt ab. Dies führt dazu, dass oxidierte, falsch gefaltete oder vernetzte Proteine nicht mehr adäquat abgebaut werden können. Diese Akkumulation toxischer Proteinaggregate beeinträchtigt nahezu alle zellulären Funktionen, von der Signaltransduktion bis zum Stoffwechsel. Besonders kritisch ist, dass diese Aggregate die Mitochondrienfunktion stören und somit indirekt zur Freisetzung von Gefahrensignalen (DAMPs) beitragen. Der Funktionsverlust des Proteasoms gilt daher als einer der primären molekularen Treiber des Alterns und der damit assoziierten Multimorbidität.
Wie aktiviert der cGAS-STING-Signalweg chronische Entzündungen?
Der cGAS-STING-Signalweg ist ein zytosolisches DNA-Sensorsystem der angeborenen Immunität. Wenn doppelsträngige DNA (dsDNA) im Zytosol auftaucht – ein Ort, an dem sie physiologisch nicht vorkommen sollte –, bindet das Enzym cGAS an diese DNA. Diese Bindung aktiviert die enzymatische Funktion von cGAS, welches daraufhin aus ATP und GTP den sekundären Botenstoff 2’3′-cGAMP synthetisiert. cGAMP bindet an das Adapterprotein STING am endoplasmatischen Retikulum. Dies löst eine Kaskade aus: STING rekrutiert die Kinase TBK1, welche den Transkriptionsfaktor IRF3 phosphoryliert. IRF3 wandert in den Zellkern und induziert die Expression von Typ-I-Interferonen. Gleichzeitig wird der NF-κB-Weg aktiviert, was zur Produktion von IL-6 und TNF-alpha führt. Im Alter geschieht dies nicht akut (wie bei einer Virusinfektion), sondern dauerhaft und unterschwellig durch leckende körpereigene DNA, was den Zustand der chronischen Entzündung (Inflammaging) etabliert.
Welchen Zusammenhang gibt es zwischen Proteostase-Verlust und Inflammaging?
Der Zusammenhang zwischen Proteostase-Verlust und Inflammaging ist kausal und bidirektional, wobei der Proteostase-Verlust oft als primärer Auslöser fungiert. Wenn das Proteasom versagt, akkumulieren geschädigte Proteine. Dieser proteotoxische Stress führt zu einer Dysfunktion von Organellen, insbesondere der Mitochondrien. Geschädigte Mitochondrien setzen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und mitochondriale DNA (mtDNA) frei. Diese mtDNA wird fälschlicherweise als fremd erkannt und aktiviert den cGAS-STING-Signalweg, was zur Ausschüttung entzündungsfördernder Zytokine führt (Inflammaging). Umgekehrt können diese Zytokine und die chronische Entzündung selbst die Proteasomfunktion weiter hemmen, indem sie die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies fördern, die das Proteasom oxidativ schädigen und inaktivieren (Disassemblierung des 26S-Komplexes). Somit entsteht ein selbstverstärkender Kreislauf, der die zelluläre Seneszenz und den Gewebeverfall beschleunigt.
Warum führt proteasomaler Stress zu DNA-Ansammlungen im Zytosol?
Proteasomaler Stress führt primär indirekt zu DNA-Ansammlungen im Zytosol, wobei der Hauptmechanismus über die mitochondriale Integrität läuft. Mitochondrien sind dynamische Organellen, die ständig Fusions- und Fissionsprozessen unterliegen und auf den Import von Proteinen angewiesen sind. Wenn das zytosolische Ubiquitin-Proteasom-System überlastet ist, akkumulieren fehlgefaltete Proteine auch an der mitochondrialen Außenmembran oder blockieren Importkanäle. Dies erzeugt „Mitochondrialen Vorläufer-Überlauf-Stress“. Die Folge ist eine Destabilisierung der mitochondrialen Membranen. Unter diesem Stress öffnen sich Poren (wie die mPTP – mitochondrial permeability transition pore) oder die Membran wird durchlässig, sodass mitochondriale DNA (mtDNA) in das Zytoplasma austritt. Zusätzlich kann proteasomaler Stress zu Fehlern bei der Zellteilung führen, wodurch Mikronuklei entstehen, deren Hüllen instabil sind und nukleäre DNA ins Zytosol entlassen. Beide DNA-Quellen aktivieren cGAS.
Welche therapeutischen Ansätze zielen aktuell auf cGAS-STING ab?
Die pharmakologische Modulation der cGAS-STING-Achse ist ein hochaktives Forschungsfeld. Ziel ist es, die chronische Überaktivierung im Alter zu dämpfen, ohne die antivirale Abwehr komplett auszuschalten. Ein Ansatz sind kleine Moleküle, die als STING-Antagonisten wirken. Diese Verbindungen (z.B. H-151 und Derivate) binden kovalent an STING und verhindern dessen Palmitoylierung, ein kritischer Schritt für die Translokation vom ER zum Golgi. Ohne diese Translokation kann STING keine Signaltransduktion initiieren. Ein weiterer Ansatz sind cGAS-Inhibitoren, die die enzymatische Tasche blockieren oder die DNA-Bindung verhindern (z.B. RU.521). In der klinischen Entwicklung befinden sich zudem Medikamente für Autoimmunerkrankungen wie Lupus, die ebenfalls auf diesen Pathway abzielen und deren Erkenntnisse (Drug Repurposing) für Anti-Aging-Strategien genutzt werden könnten. Auch Senolytika, die seneszenten Zellen (Hauptquellen der cGAS-vermittelten Entzündung) eliminieren, zielen indirekt auf diesen Mechanismus ab.
Was sagen Studien im Nature oder NEJM über die Hemmung von STING?
Studien in Top-Journals wie Nature und dem New England Journal of Medicine (NEJM) zeichnen ein vielversprechendes, aber vorsichtiges Bild. In Nature veröffentlichte Grundlagenforschung hat gezeigt, dass die genetische Ablation oder pharmakologische Hemmung von STING in Mausmodellen neurodegenerative Prozesse verlangsamen und die kognitive Funktion im Alter erhalten kann. Diese Studien belegen, dass die STING-abhängige Entzündung neurotoxisch wirkt. Berichte im NEJM, die sich oft auf genetische Interferonopathien konzentrieren, bestätigen, dass eine Überaktivierung des Signalwegs massive Gewebeschäden beim Menschen verursacht, was die Rationale für eine Hemmung stützt. Allerdings warnen Kommentare in diesen Journalen auch vor den Risiken: Eine systemische Langzeit-Hemmung von STING könnte die Anfälligkeit für Virusinfektionen und möglicherweise auch die Tumorkontrolle (da STING auch in der Krebsimmuntherapie wichtig ist) beeinträchtigen. Die aktuelle Forschung konzentriert sich daher auf die richtige Dosierung und möglicherweise nur intermittierende Gaben („Puls-Therapie“).
Fazit und Ausblick
Die Entschlüsselung der molekularen Verbindung zwischen dem Verlust der Proteostase und der Aktivierung der angeborenen Immunität markiert einen Wendepunkt in der Altersforschung. Wir verstehen nun, dass das „Inflammaging“ kein schicksalhafter Zufall ist, sondern eine direkte biochemische Konsequenz der überforderten zellulären Müllabfuhr. Der cGAS-STING-Signalweg fungiert hierbei als der entscheidende Schalter, der den zellulären Stress in ein systemisches Entzündungssignal übersetzt. Die Erkenntnis, dass mitochondriale DNA als endogener Trigger für diesen Prozess dient, schließt eine wichtige Lücke im Verständnis der Pathophysiologie des Alterns.
Für die Zukunft der Medizin bedeutet dies, dass wir uns von einer rein symptomatischen Behandlung altersbedingter Entzündungen (z.B. durch klassische NSAIDs oder Kortikoide) wegbewegen müssen, hin zu kausalen Therapien. Die Entwicklung spezifischer STING-Inhibitoren und Aktivatoren des Proteasoms oder der Autophagie könnte es ermöglichen, die Gesundheitsspanne (Healthspan) signifikant zu verlängern. Bis diese Therapien klinische Reife erlangen, bleibt die Empfehlung an Ärzte und Patienten, durch evidenzbasierte Lebensstilinterventionen – wie Bewegung, Kalorienrestriktion und metabolische Kontrolle – die proteasomale Fitness so lange wie möglich zu erhalten und so das Feuer des Inflammaging gar nicht erst zu entfachen.
📚 Evidenz & Quellen
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🧬 Wissenschaftliche Literatur
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Dieser Artikel dient ausschließlich der neutralen Information. Er ersetzt keinesfalls die fachliche Beratung durch einen Arzt. Keine Heilversprechen.